Nuova arma nella lotta all’Epatite B, un nuovo trattamento sperimentale di editing epigenetico è riuscito a disattivare l’attività genetica del virus HBV in modelli animali e cellule umane senza effettuare tagli nel DNA. La terapia sperimentale, denominata CRMA-1001, utilizza un approccio di editing epigenetico sviluppato dalla collaborazione tra una società biotecnologica e istituti di ricerca milanesi.
I risultati preclinici, pubblicati su Nature Biomedical Engineering, hanno sostenuto l’avvio di una sperimentazione clinica a Hong Kong e in Nuova Zelanda. Il primo partecipante ha ricevuto l’infusione endovenosa a gennaio. Il trattamento agisce sulle due forme di DNA che permettono all’HBV di restare attivo nel fegato: il DNA circolare covalentemente chiuso, chiamato cccDNA, e i frammenti del genoma virale integrati nel DNA delle cellule epatiche. L’obiettivo è limitare sia la replicazione del virus sia la produzione di proteine virali capaci di interferire con la risposta immunitaria.
L’epatite B cronica colpisce circa 250 milioni di persone ed è associata a oltre un milione di decessi ogni anno per cirrosi e carcinoma epatocellulare. Le terapie disponibili controllano l’infezione, ma raramente portano a una guarigione funzionale. Il virus può infatti persistere. negli epatociti anche quando la sua attività risulta fortemente ridotta. I trattamenti standard richiedono spesso un’assunzione prolungata e, se vengono interrotti, le copie dormienti possono riattivarsi.
Epatite B, il nuovo trattamento
Il problema nasce dalla capacità del virus di mantenere una struttura stabile nel nucleo. Il DNA circolare rilassato, o rcDNA, entra nelle cellule all’interno delle particelle virali e viene trasformato in cccDNA. Questa molecola resta nel nucleo e continua a fornire lo stampo necessario alla produzione dell’RNA virale. Le sequenze integrate hanno invece una funzione diversa: non producono nuovi virioni completi, ma possono mantenere la produzione di HBsAg. La presenza persistente dell’antigene è collegata a una risposta immunitaria indebolita. La metilazione sfrutta un meccanismo naturale attraverso il quale le cellule regolano l’attività dei geni, mantenendone alcuni attivi e silenziandone altri.
Il CRMA-1001 utilizza una versione della proteina Cas9 privata della capacità di tagliare il DNA. Molecole di RNA guidano questa proteina verso sequenze specifiche del genoma virale. Una volta raggiunte, il complesso deposita gruppi metilici, marcatori chimici che riducono la lettura dei geni. L’obiettivo non è rimuovere il DNA virale, ma impedirne la produzione di RNA e proteine.
Il sistema viene trasportato attraverso nanoparticelle lipidiche che raggiungono il fegato, sede principale dell’infezione. Qui la terapia interviene sia sul cccDNA sia sul DNA virale integrato. Il cccDNA rimane nel nucleo dell’epatocita e funziona da stampo per la trascrizione dell’RNA virale, permettendo la produzione di proteine e nuovi virioni. Il DNA integrato, invece, non genera particelle infettive complete, ma può produrre HBsAg, l’antigene di superficie dell’epatite B.
Sicurezza valutata anche nei primati non umani
Negli studi sui modelli murini, una singola dose ha prodotto riduzioni superiori a 3 log10 nei biomarcatori virali, associate alla metilazione del DNA dell’HBV. Dopo tre dosi, fino al 90% degli animali ha mostrato livelli non rilevabili di DNA virale e antigene di superficie sei mesi dopo il trattamento. Il dato riguarda i modelli animali e non consente di prevedere lo stesso risultato nell’uomo.
La sicurezza è stata valutata anche nei primati non umani. La dose più elevata ha provocato aumenti transitori delle transaminasi epatiche, non osservati alle dosi inferiori. Le analisi dell’espressione genica e della metilazione non hanno evidenziato bersagli indesiderati rilevabili nel genoma umano.
La strategia si distingue dall’editing genetico convenzionale perché non prevede tagli nel DNA. Questo approccio mira a ridurre il rischio di alterazioni permanenti, ma la sicurezza deve essere verificata con attenzione negli esseri umani. La sperimentazione clinica dovrà chiarire soprattutto se il silenziamento dell’HBV possa mantenersi nel tempo e consentire di ridurre la dipendenza dalle terapie farmacologiche continuative.
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